抗2型糖尿病药物研发有了“精确地图”

本网：医圣祠      信息来源：医圣祠      更新时间：2013-07-22

中美学者通过合作研究，新近在国际上首次解析了胰高血糖素受体七次跨膜区域的三维结构，为抗2型糖尿病药物的研发提供了一张“精确地图”，相关研究论文7月18日在线发表在《自然》杂志上。该杂志的新闻述评指出，这是G蛋白偶联受体研究领域的一个重大突破。

　　这项研究由国家新药筛选中心/中科院上海生命科学研究院药物研究所王明伟研究员与美国Scripps研究所雷蒙德·史蒂文斯教授合作领衔。专家指出，胰高血糖素与胰岛素的作用相反，是一种促进分解代谢的激素，具有很强的促进糖原分解和糖异生作用，可使血糖明显升高。胰高血糖素通过与肝肾等靶细胞表面的B型G蛋白偶联受体进行特异性结合，激活下游信号转导通路，发挥生理效应。此前，B型G蛋白偶联受体的分子面目一直未被揭开。

　　王明伟等科研人员选择小分子配体稳定受体结构并促进晶体生长，首次获得了分辨率为3.4埃（1埃=10-10）的人胰高血糖素受体七次跨膜区域的蛋白晶体，通过对晶体结构和128个突变受体亲和力分析，构建了该受体与胰高血糖素进行分子识别的结构模型。研究表明，胰高血糖素受体与A型G蛋白偶联受体相比，其与配体的结合“口袋”更大，第一跨膜螺旋向细胞膜外延伸出3个α螺旋，形成茎样结构，用以捕捉胰高血糖素，使其氨基端插入跨膜区而与受体结合。

　　王明伟说：“这项研究好比是制作了一张胰高血糖素受体的精确地图。以前，人们只知道这个受体的存在，现在我们用‘卫星定位’把它的原子结构弄清楚了。这样一来，各国科学家想要设计开发针对这一靶点的抗糖尿病药物，就变得精确和高效了。”